INQUINAMENTO ATMOSFERICO ACE-2 E COVID-19

Dal mese di febbraio 2020 ad oggi un crescente numero di pubblicazioni scientifiche dimostra una stretta correlazione tra presenza in atmosfera di inquinanti – PM2.5 (particulate matter) assieme a NO2, principale esponente degli ossidi di azoto – e numero di persone ospedalizzate o decedute per COVID-19.

Tra le numerose spiegazioni riguardanti il complesso meccanismo biologico attraverso il quale l’inquinamento atmosferico amplifica nell’organismo umano la virulenza dell’agente pandemico, si stagliano quelle relative all’equilibrio tra ACE e ACE-2, enzimi ad opposta azione cruciali nella regolazione della pressione arteriosa.

Equilibrio idrico-salino

Vengono qui brevemente descritti i fattori cardine che, assieme ai due enzimi suddetti, presiedono alla omeostasi dell’acqua e degli elettroliti nel nostro organismo.

Angiotensina I = è una proteina formata da 10 aminoacidi (decapetide), rilasciata in circolo dal rene quando si abbassa la pressione del sangue o diminuisce la concentrazione ematica di sodio o del cloro. Essa spasmizza, costringe, i vasi arteriosi facendo aumentare la pressione, induce sete e stimola il surrene a liberare l’aldosterone, Quest’ultimo limita il passaggio di acqua dal sangue nell’urina (ritenzione idrica) e vi trattiene gli elettroliti.

Angiotensin Converting Enzyme (ACE) = enzima che si trova alla superficie delle cellule che rivestono l’interno dei capillari polmonari (rivestimento chiamato endotelio). Esso stacca gli ultimi due aminoacidi dell’Angiotensina I creando l’Angiotensina II (octopeptide), più potente ancora della prima nell’azione sopra descritta, in grado anche di incrementare la permeabilità vascolare e indurre danno tessutale. L’azione dell’Angiotensina II viene subito ridottai dall’angiotensinasi presente nei globuli rossi.

ACE-2 = similmente all’ACE, anche l’ACE-2 è una proteina trans-membrana che si trova alla superficie delle cellule mucose che rivestono internamente le più fini ramificazioni dei bronchi (recettore ACE-2 tipico dei pneumociti di tipo II), alla superficie delle cellule endoteliali che rivestono internamente il lume dei vasi, presente pure nel cuore, nel rene e nell’intestino. L’ACE2 è dotato di attività enzimatica contraria a quella dell’ACE. Intercetta infatti l’Angiotensina II e ne elide un atro aminoacido terminale, convertendola in Angiotensina 1-7, la quale svolge un’azione vasodilatatrice e antiinfiammatoria. L’ACE-2 è quindi l’antagonista dell’ACE.

La quantità di ACE-2 è maggiore nella donna rispetto all’uomo. Si ipotizza che con l’avanzare dell’età l’organismo esprima sulle membrane cellulari un numero maggiore di molecole di ACE-2 come risposta compensatoria all’aumento della pressione arteriosa che spesso si associa all’invecchiamento.

Il PM2.5 inalato dall’aria atmosferica stimola la disponibilità di ACE-2 nei polmoni.luciano

Relazione tra COVID-19 e ACE-2

L’ACE-2 è il principale recettore per il COVID-19. Questo coronavirus sulla sua superficie (corona) presenta numerose glicoproteine chiamate spikes, simili agli aculei dei ricci di mare. Gli spikes si legano con facilità ai recettori ACE-2, consentendo al virus di penetrare all’interno delle cellule mucose ed endoteliali e di trovare nel citoplasma le condizioni ideali per replicarsi rapidamente.

Una sovra-espressione di ACE-2, quale quella che consegue ad una cronica esposizione ad inquinanti atmosferici, aumenta il trasporto all’interno delle cellule dei virus COVID-19.

Se un soggetto operante nelle zone con aria outdoor permanentemente inquinata, ad esempio un operatore sanitario, si espone a cariche ambientali di COVID-19 eccessive e ripetute, egli verrà colpito seriamente dalla pandemia da COVID-19 per esaurimento delle molecole di ACE-2 (down-regulation), impegnate a fare da carrier per la massiccia endocitosi virale, a scapito della funzione organo-protettiva svolta dall’ACE-2 nel lume bronchiolare e vascolare.

È il caso dei numerosi Medici di Base che sono morti di COVID-19 per aver effettuato numerose visite a pazienti altamente contagiosi, nei territori padani durante i mesi in cui essi era sovrasti persistentemente da un’atmosfera carica di PM e ossidi d’azoto. Nelle regioni italiane più inquinate la mortalità per COVID-19 nell’inverno 2019-2020 è stata doppia rispetto alle altre regioni italiane.

Azione antiinfiammatoria dell’ACE-2

L’inalazione nei bronchi e negli alveoli polmonari di un fattore nocivo, sia esso rappresentato dal COVID-19 o dallo smog urbano contente eccessive concentrazioni di PM2.5 e di biossido nitroso (NO2), può arrivare a causare la cosiddetta tempesta di citochine, vale a dire una forte risposta infiammatoria dei tessuti. In queste condizioni viene infatti attivato il fattore nucleare K dei linfociti B (NFKB), proteina presente nel citosol delle cellule polmonari normali. Una volta attivato, tale peptide entra nel nucleo e trascrive delle specifiche sequenze di DNA in mRNA. Quest’ultimo, trasportato nel citoplasma, cambia la funzione della cellula facendole sintetizzare una proteina che produce citochine pro-infiammatorie.

L’ACE-2 alla superfice luminale dei piccoli bronchi e dei vasi protegge da questo fenomeno, in quanto inibisce il segnale intracellulare per l’NFKB.

In studi su modello animale si è visto che l’ACE-2 evita il danno polmonare acuto indotto sia dalla sepsi (grave infiammazione di tutti gli organi) sia dall’aspirazione nei polmoni di succhi gastrici. Nei topi wilde type (wt), che reagiscono con un aumento dell’ACE-2, il danno polmonare indotto si riduce nel tempo.

Viceversa, il danno polmonare acuto inibisce l’azione di ACE-2.

La Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS – il più grave quadro clinico causato dal visus COVID-19) è associata ad un aumento dell’attività dell’ACE ed una riduzione di quella protettiva dell’ACE-2. La down-regulation di ACE-2 osservata nell’ARDS porta ad uno sbilanciamento dell’equilibrio ACE/ACE-2 a favore dell’ACE, con conseguente accumulo di Angiotensina II. La funzione polmonare ritorna verso la norma con la somministrazione di Angiotensina 1-7.

I farmaci contro l’ipertensione arteriosa che appartengono alle due famiglie dei cosiddetti sartani e ACE-inibitori bloccano l’ACE e riducono i livelli di Angiotensina II (mediatore pro-infiammatorio), con secondaria over-regulation di ACE-2 e aumentata produzione di Angiotensina 1-7 (mediatore antiinfiammatorio).

Effetto del PM2.5

L’esposizione duratura a PM2.5 – in presenza di contemporanea esposizione a ripetute elevate cariche virali nell’ambiente – scatena nelle vie aeree inferiori almeno tre ordini di effetti deleteri per bronchi e alveoli polmonari:

  • un significativo aumento di ACE-2 col quale il coronavirus pandemico si lega, dilagando nel citoplasma delle cellule di vari tessuti e dispiegando tutta la sua potenzialità infettiva:
  • l’infiammazione, in quanto il PM5 attiva l’NFKB, che porta alla liberazione di citochine pro-infiammatorie;
  • lo stress ossidativo con produzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) ossia di radicali liberi che lesionano i tessuti normali con una forte azione riducente. I più importanti ROS sono l’anione superossido (O2), il radicale ossidrilico (°OH) e il perossido d’Idrogeno (H2O2).

Per arginare questi effetti, l’ACE-2 può sia inibire il segnale intracellulare NFKB sia attivare una via metabolica intracellulare di contrasto dei ROS attraverso la NRF2. Sotto stress ossidativo quest’ultima proteina presente nel citoplasma cellulare, invece di essere degradata, entra nel nucleo e trascrive dal DNA la sequenza di una serie di geni anti-ossidanti nel relativo filamento di mRNA che, ritornato nel citosol, fa sintetizzare le proteine che proteggono la cellula dagli effetti ossidativi dei ROS.

Doppio colpo da parte dell’NO2

Gli studiosi del San Raffaele di Milano hanno recentemente ipotizzato [Frontera A. e Coll., Journal of Infection 81 (2020) – pp 255–259] un altro effetto deleterio dell’inquinamento atmosferico padano, a carico del polmone già colpito dal duplice insulto COVID-19 e PM2.5. Esso consiste nell’ulteriore stimolazione infiammatoria svolta in un secondo tempo dal biossido d’azoto atmosferico inalato dal paziente sulla mucosa bronchiolare e sull’endotelio vascolare privi di ACE-2, ormai consumato in una fase precedente per la massiccia endocitosi virale.

Viene così fornita una plausibile spiegazione del quadro infiammatorio particolarmente intenso e prolungato dei soggetti colpiti da COVID-19 in Lombardia, soprattutto nelle province di Bergamo e Brescia.

È qui doveroso ricordare la principale fonte di inquinamento dell’aria del bacino lombardo-veneto rappresentata dai motori diesel. I diesel Euro 6 hanno certamente ridotto le emissioni di PM portandole circa alle medesime concentrazioni dei propulsori a benzina, ma nei loro esausti mantengono concentrazioni di ossidi di azoto molto maggiori rispetto ai motori a benzina. Ciò nonostante il nostro governo ha esteso gli incentivi economici, inizialmente riservati agli autoveicoli elettrici, anche alle auto diesel Euro6.

Conclusioni

La particolare gravità della pandemia registrata in Lombardia potrebbe essere quindi spiegata:

  • in una prima fase dall’esposizione contemporanea a cariche virali elevate e ripetute ed a concentrazioni atmosferiche persistentemente in eccesso di PM5 e ossidi d’azoto
  • in una seconda fase dall’ NO2 atmosferico inalato che, trovando i polmoni sguarniti della loro difesa naturale, l’enzima ACE-2, amplificano ulteriormente il processo infiammatorio sul versante alveolare e su quello vascolare. Questa seconda fase sarebbe stato tragicamente “il colpo di grazia”.

Riprendiamo allora tutti a lottare intelligentemente contro l’inquinamento atmosferico da finissimo corpuscolato e ossidi d’azoto sulle Regioni del Nord-Italia.

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